Наскоро British Journal of Clinical Pharmacology публикува първото клинично ръководство, разработено от Центъра за върхови постижения в регулаторната наука и иновациите във фармакогеномиката на Обединеното кралство (CERSI PGx), озаглавено „Тестване за генотип CYP2C19 за клопидогрел: Ръководство, разработено от Центъра за върхови постижения в регулаторната наука и иновациите във фармакогеномиката на Обединеното кралство (CERSI PGx)“. Този важен документ се фокусира върху клиничната стойност на генотипизирането на CYP2C19 при насочване на терапията с клопидогрел.
Относно CERSI PGx
CERSI PGx е един от седемте центъра за регулаторна наука и иновации, подкрепяни от правителството на Обединеното кралство, стартирали през януари 2025 г. Ръководен от Университета в Ливърпул, той е съфинансиран от Innovate UK, Съвета за медицински изследвания (MRC), Агенцията за регулиране на лекарствата и здравните продукти (MHRA) и Службата за науки за живота (OLS). Центърът има за цел да ускори безопасната и ефективна интеграция на фармакогеномиката (PGx) в Националната здравна служба (NHS) чрез преодоляване на ключови бариери пред внедряването. Това ръководство е първото клинично ръководство, издадено от създаването на CERSI PGx.
Защо CYP2C19 е важен за клопидогрел
CYP2C19 е ключов член на семейството ензими цитохром P450, отговорен за метаболитното активиране или инактивиране на много лекарства. Генетичните полиморфизми в CYP2C19 водят до значителни междуиндивидуални различия в лекарствения метаболизъм, което влияе върху ефикасността и безопасността.
Клопидогрел е широко използван антитромбоцитен агент за предотвратяване на тромботични събития при коронарна артериална болест, исхемичен инсулт, периферна артериална болест и предсърдно мъждене. Като пролекарство, клопидогрел изисква метаболитно активиране от CYP2C19. Насоките класифицират индивидите в ултрабързи, бързи, нормални, междинни и бавни метаболизатори въз основа на CYP2C19 генотипа. Носителите на алели за загуба на функция (напр. CYP2C192 и *3*) – междинни и бавни метаболизатори – не могат ефективно да активират клопидогрел, което води до недостатъчно инхибиране на тромбоцитите и повишен риск от рецидивираща тромбоза.
Честотата на алела CYP2C192 е приблизително 15% при европейците, 30% при южноазиатците и достига 60% при местното население на океанските острови.
Ключова препоръка: Универсално CYP2C19 тестване за клопидогрел
В насоките се посочва, че независимо от показанията, всички пациенти, за които се обмисля прилагането на клопидогрел, трябва да преминатCYP2C19генотипизиране.Въз основа на резултатите, антитромбоцитната терапия трябва да бъде оптимизирана:
-Бавни метаболизаторитрябва да избягват клопидогрел и да използват за предпочитане алтернативни лекарства, които не зависят от метаболизма на CYP2C19, като тикагрелор или празугрел.
-Междинни метаболизаторитрябва също да обмислят алтернативни средства или коригирани схеми на лечение, вместо просто да увеличават дозата на клопидогрел.
В Обединеното кралство клопидогрел е одобрен за вторична превенция на атеротромботични събития, за преходна исхемична атака (ТИА) с умерен до висок риск или лек исхемичен инсулт, както и за предотвратяване на атеротромботични и тромбоемболични събития при предсърдно мъждене.
Отвъд клопидогрел: Други лекарства, при които генотипизирането на CYP2C19 е от решаващо значение
Стойността на генотипизирането на CYP2C19 далеч надхвърля клопидогрел. Като основен ензим, метаболизиращ лекарствата, CYP2C19 играе и критична роля в метаболизма на вориконазол, няколко антидепресанта и инхибитори на протонната помпа (ИПП). Многобройни международни и национални насоки препоръчват индивидуализиране на тези лекарства въз основа на генотипа.
1. Антидепресанти (СИОЗС)
Селективните инхибитори на обратното захващане на серотонина (SSRIs) – като сертралин, циталопрам и есциталопрам – са средства от първа линия за лечение на депресия и се метаболизират предимно от CYP2C19. Ензимната активност на CYP2C19 определя директно плазмената концентрация на тези лекарства. Бавните метаболизатори имат 30%–60% намаление на лекарствения клирънс, което ги предразполага към нежелани реакции като удължаване на QT интервала и седация. Ултрабързите метаболизатори често имат субтерапевтични плазмени концентрации, което води до забавен отговор на лечението и повишен риск от прекратяване на приема на лекарството.
Ръководството на Консорциума за внедряване на клинична фармакогенетика (CPIC) от 2023 г. посочва, че бавните метаболизатори, приемащи циталопрам или есциталопрам, имат повишен риск от удължаване на QT интервала и препоръчва 50% намаление на дозата. Ръководството на Холандската работна група по фармакогенетика (DPWG) от 2021 г. съветва бавните метаболизатори да получават максимална доза есциталопрам, намалена с 50%, а ултрабързите метаболизатори да избягват есциталопрам напълно. За сертралин DPWG препоръчва дневна доза, която не надвишава 75 mg при бавни метаболизатори.
Важно е да се отбележи, че наскоро публикуваният Китайски експертен консенсус относно фармакогеномното тестване в психиатрията (2025 г.) – разработен от Групата за сътрудничество в областта на прецизната медицина към Китайското дружество по психиатрия – изрично включва препоръки за генотипизиране на CYP2C19. В консенсусното изявление се отбелязва, че препоръките за коригиране на дозата от международни насоки като CPIC и DPWG за лекарствено-метаболизиращи ензими (включително CYP2C19) могат да бъдат използвани за китайското население. Следователно, генотипизирането на CYP2C19 преди започване на терапия със SSRI (напр. есциталопрам) позволява оптимизиране на дозата или преминаване към алтернативни лекарства, които не се метаболизират от CYP2C19, като по този начин се постига прецизно лечение, подобряват се процентите на отговор и се намаляват нежеланите събития.
2. Инхибитори на протонната помпа (ИПП)
Инхибиторите на протонната помпа – включително омепразол, лансопразол и пантопразол – се използват широко при заболявания, свързани с киселинността, като гастроезофагеална рефлуксна болест и пептични язви. Техният метаболизъм също е силно зависим от CYP2C19. Пациенти с различни CYP2C19 генотипове показват значителна вариабилност в отговора на инхибиторите на протонната помпа (ИПП). Носителите на алели за загуба на функция (*2, *3) имат значително повишена лекарствена експозиция, което може да засили потискането на киселинността, но също така да повиши риска от нежелани реакции. За разлика от тях, нормалните метаболизатори имат относително по-ниски плазмени концентрации и могат да изпитат по-слабо потискане на киселинността, въпреки че междуиндивидуалните вариации остават значителни.
Ръководството на CPIC от 2020 г. за инхибитори на протонната помпа (ИПП) препоръчва ултрабързите метаболизатори, приемащи омепразол или подобни лекарства, да метаболизират лекарството твърде бързо, което води до недостатъчни плазмени концентрации и слабо потискане на киселинността. При тези пациенти дозата трябва да се увеличи и да се наблюдава терапевтичният отговор. При бавните метаболизатори клирънсът на лекарството е бавен и плазмените концентрации може да са повишени; макар ефикасността да е по-добра, потенциалът за лекарствена токсичност е повишен. Намаляването на дозата и наблюдението на отговора са разумни съображения. Следователно, за пациенти, започващи терапия с ИПП, или за такива, които изпитват слаб отговор или нежелани реакции, се препоръчва генотипизиране на CYP2C19, за да се насочи индивидуализираното дозиране, да се оптимизира ефикасността и да се сведат до минимум нежеланите събития.
3. Вориконазол
Вориконазол е широкоспектърен противогъбичен агент, използван за лечение на сериозни гъбични инфекции като инвазивна аспергилоза. Той има тесен терапевтичен прозорец: прекомерно високите плазмени концентрации увеличават риска от хепатотоксичност и зрителни нарушения, докато ниските концентрации водят до неуспех на лечението. Метаболизмът на вориконазол се медиира предимно от CYP2C19, а генетичните полиморфизми имат силно влияние върху плазмената му концентрация.
През 2016 г. CPIC публикува специално ръководство за CYP2C19 и вориконазол. В него се посочва, че ултрабързите метаболизатори имат намалени най-ниски концентрации на вориконазол и често не успяват да достигнат целевите терапевтични нива. Бавните метаболизатори имат повишени най-ниски концентрации и значително повишен риск от нежелани реакции. Ръководството на CPIC предоставя специфични препоръки за дозиране въз основа на генотипа. Например, възрастните ултрабързи метаболизатори трябва да получават алтернативни средства от първа линия, които не зависят от метаболизма на CYP2C19, като изавуконазол, липозомен амфотерицин B или позаконазол. Следователно, генотипизирането на CYP2C19 преди терапия с вориконазол позволява индивидуализирано дозиране и намалява честотата на нежелани реакции, свързани с лекарството.
Клинично значение: Повишаване на надеждността на лекарствата
Новоиздаденото ръководство отново поставя генотипизирането на CYP2C19 начело на прецизната медицина. Важно е обаче да се признае, че клиничните приложения на генотипизирането на CYP2C19 далеч надхвърлят клопидогрел – от вориконазол (противогъбично средство) и SSRI (антидепресанти) до инхибитори на протонната помпа за потискане на киселинността. Генотипът CYP2C19 действа като „компас“ за лекарствена терапия.
С по-широкото приемане на прецизната медицина, все по-голям брой авторитетни насоки включват генотипизирането на CYP2C19 в рутинните работни процеси за лекарства. За пациентите, познаването на собствения им CYP2C19 генотип им помага да разберат индивидуалния си профил на лекарствен отговор и им позволява съвместно вземане на решения с лекаря им за разработване на по-подходящ план за лечение. За клиницистите, интегрирането на обективни резултати от генетични тестове в решенията за предписване е мощно средство за подобряване на качеството на лечението и гарантиране на безопасността на пациентите.
Макро и микро-тест„sРазтвор за генотипизиране на CYP2C19
Macro & Micro Test предлага комплект за генотипизиране на CYP2C19, базиран на подобрена система за амплификационна рефракторна мутация (ARMS), комбинирана с Taqman сонди, със следните характеристики:
-Пълно покритие на алелите– откриваCYP2C192, *3 и *17без да липсват ключови варианти.
-Надежден контрол на качеството– включва отрицателни/положителни контроли, вътрешен контрол и UDG ензим за четиристепенен контрол на качеството, за да се гарантират точни резултати.
-Автоматизирано извличане– съвместим с напълно автоматизирания екстрактор на нуклеинови киселини на Macro & Micro-Test, подобрявайки ефективността на работния процес.
-Широка съвместимост– работи с масовите инструменти за PCR в реално време на пазара, включително ABI 7500 Hongshi SLAN 96P.
-Автоматизирана интерпретация на резултатите– специализиран софтуер за анализ (на ABI 7500, SLAN 96P и др.) позволява автоматично тълкуване на резултатите, повишавайки ефективността.
-Автоматизация, готова за POCT– HWTS AIO800 Напълно автоматизираният анализатор за амплификация на нуклеинови киселини позволява работа по принципа „влизане на пробата, извеждане на резултата“.
С непрекъснатия напредък на фармакогеномиката, очаква се генотипизирането на CYP2C19 да е от полза за все по-голям брой пациенти, като премести прецизната медицина от концепция към рутинна клинична практика. Новопубликуваното ръководство на CERSI PGx засилва критичната роля на тестването за CYP2C19 не само за клопидогрел, но и за нарастващ списък от лекарства, включително антидепресанти, инхибитори на протонната помпа и вориконазол. За да се улесни широкото приемане на предписването, насочено към генотип, са от съществено значение надеждни и лесни за използване решения за тестване. Портфолиото от фармакогеномни тестове на Macro & Micro-Test, включващо цялостно покритие на алелите, надежден контрол на качеството и платформи, готови за автоматизация, има за цел да подпомогне доставчиците на здравни услуги при прилагането на прецизна медицина и в крайна сметка да защити здравето на пациентите.
Свързани продукти:
Референции:
1. Лима Дж. Дж., Томас К. Д., Барбарино Дж. и др. Ръководство на Консорциума за внедряване на клинична фармакогенетика (CPIC) за дозиране на CYP2C19 и инхибитори на протонната помпа. Clin Pharmacol Ther. 2020. doi:10.1002/cpt.20151.
2.Lee CR, Luzum JA, Sangkuhl K и др. Ръководство на Консорциума за внедряване на клинична фармакогенетика за генотип CYP2C19 и терапия с клопидогрел: Актуализация от 2022 г. Clin Pharmacol Ther. 2022. doi:10.1002/cpt.25261.
3. Национален институт за високи постижения в здравеопазването и грижите (NICE). Тестване за генотип на CYP2C19 за насочване на употребата на клопидогрел след исхемичен инсулт или преходна исхемична атака. Диагностично ръководство DG59. Публикувано: 31 юли 2024 г.
4. Група за сътрудничество в изследванията на прецизната медицина към Китайското дружество по психиатрия. Експертен консенсус относно фармакогеномното тестване в психиатрията (2025) [Zhonghua Jing Shen Ke Za Zhi].Китайски журнал по психиатрия. 2025;58(6):434-445. doi:10.3760/cma.j.cn11366120240611-00181
5. Дело Русо К., Фратер И., Курувила Р. и др. Тестване за генотип CYP2C19 за клопидогрел: Ръководство, разработено от Центъра за върхови постижения в регулаторната наука и иновациите във фармакогеномиката на Обединеното кралство (CERSI-PGx). Br J Clin Pharmacol. 2025. DOI: 10.1093/bjcp/…
6. Морияма Б, Овусу Обенг А, Барбарино Дж. и др. Ръководство на Консорциума за внедряване на клинична фармакогенетика (CPIC) за терапия с CYP2C19 и вориконазол. Clin Pharmacol Ther. 2017;102(1):45-51. doi:10.1002/cpt.595.
7. Bousman CA, Stevenson JM, Ramsey LB и др. Ръководство на Консорциума за внедряване на клинична фармакогенетика (CPIC) за генотипове CYP2D6, CYP2C19, CYP2B6, SLC6A4 и HTR2A и антидепресанти, инхибитори на обратното захващане на серотонина. Clin Pharmacol Ther. 2023;114(1):51-68. doi:10.1002/cpt.2903.
8.Brouwer JMJL, Nijenhuis M, Soree B и др. Ръководство на Холандската работна група по фармакогенетика (DPWG) за взаимодействието ген-лекарство между CYP2C19 и CYP2D6 и SSRIs. Eur J Hum Genet. 2021. doi:10.1038/s41431-021-00894-2.
Време на публикуване: 22 април 2026 г.